Музей-заповедник «Неаполь Скифский» был создан в 2011 г. по инициативе Совета министров Автономной Республики Крым
Экспозиционная территория музея представляет собой благоустроенную туристическую площадку на месте расположения Южного дворца Неаполя Скифского — крупнейшей варварской крепости Северного Причерноморья II в. до н.э. -III в. н.э., упомянутой в античных эпиграфических источниках.
Созданию музея предшествовала длительная история археологических исследований памятника.
Развалины древнего укрепления на плато Керменчик в начале XIX века активно использовались для добычи строительного камня. В 1827 г. собиратель древностей А.И. Султан-Крым-Гирей Ката Гирей встретил повозку, на которой везли камень с Керменчика. На ней он заметил известняковую плиту с рельефным изображением всадника, известняковый и два мраморных постамента с греческими надписями. Султан-Крым-Гирей купил эти камни и сообщил о них директору Одесского музея древностей И.П. Бларамбергу, который, прибыв сюда, произвел небольшие раскопки. Были обнаружены обломки рельефов из известняка и мрамора, несколько золотых бляшек и фрагмент черепицы с клеймом.
В 1834 г. исследования Керменчика продолжил швейцарский путешественник Фредерик Дюбуа де Монпере. Он детально осмотрел городищ, сделал, сделал новый план и исследовал несколько склепов и курган на Восточном некрополе.
Известный российский археолог граф А.С. Уваров проводил значительные по объем раскопки на городище в 1853 г. Он отметил, что Неаполь первоначально возник как греческое поселение, основанное выходцами с острова Родос, но впоследствии превратился в резиденцию и крепость скифских царей.
В 1926 году на городище началось строительство резервуара, призванного обеспечить водой разрастающийся Симферополь. Восточный участок южной оборонительной стены был разрушен. Небольшими раскопками в пределах котлована и трассы водопроводной трубы в это время руководил талантливый крымский археолог Н.Л. Эрнст. Им же в 1927 г. были исследованы несколько вырубных склепов на Западном некрополе.
Сразу после окончания Второй мировой войны, при привлечении немецких военнопленных, начались масштабные раскопки в районе центральных ворот, которые включили в себя исследования погребальной камеры мавзолея Скилура и южного участка оборонительной стены. Было совершено самое знаменательное открытие в истории исследований Неаполя Скифского – западная башня-мавзолей с многослойными захоронениями скифской знати. Раскопки велись по 1950 год, были также открыты «здания с портиками», зернохранилища, исследован участок с грунтовыми склепами Восточного некрополя.
С 1954 по 1959 год раскопки проводились на прилегающей в центральным воротам территории и на Восточном некрополе. Были открыты мегароны – своеобразные дворцы скифской знати и исследованы новые вырубные склепы. Кроме того, с 1953 г. началась реконструкция водоочистных сооружений г. Симферополя, которая подразумевала разрушение многих объектов на Неаполе. Период с 1954 по 1963 носил преимущественно охранный характер, в пределах строительных котлованов были исследованы трасса восточной оборонительной стены и прилегающий к ней комплекс построек. Параллельно безрезультатно производился поиск акрополя (административного и культурного центра города).
С 1978 по 1988 гг. работами руководила О.А. Махнева. Под ее руководством были исследованы зольник № 3 с остатками святилища «Трех менгиров», пригородная территория и участки Восточного некрополя.
Вплоть до 2011 г. на Неаполе не проводилось масштабных исследований, имели место лишь небольшие раскопки в 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1999, 2003, 2004 и 2005 гг. Раскопки участка западной оборонительной стены последних 2 годов дали важные результаты о начале функционирования крепости – с 80 гг. 2 в. до н.э., что было подтверждено клейменной ручкой амфоры херсонесского производства.
В 2011 г. по инициативе Крымского республиканского комитета по охране культурного наследия был создан Историко-археологический заповедник «Неаполь Скифский». В рамках его деятельности начаты работы по расчистке и реконструкции территории Южного дворца с участком трассы южной оборонительной стены и мавзолеем Скилура.
К концу 2011 г. часть территории была подготовлена под экскурсионное обслуживание и ныне является экспозицией заповедника. В нее включены южные оборонительные сооружения с центральными воротами, мавзолеи Скилура и Аргота, жилые и ритуальные постройки Южного дворца, винодельческий комплекс. Во внутреннем помещении каменной башни (охранной конструкции над мавзолеем Скилура) в 2018 году после реконструкции открыта консольная галерея — экспозиционное пространство для временных выставок музея. В настоящее время там открыта выставка «Древняя столица», посвященная истории исследований Неаполя Скифского.
В 2018 году музею для экспозиционных целей был передан объект культурного наследия федерального значения «Усадьба академика П.С. Палласа» в Ботаническом саду Симферополя. С 2024 года главное здание усадьбы используется для размещения временных и постоянных выставок.